作業記憶テストを主に用いた統合失調症感受性遺伝子の探索

　チームリーダーの宮川は、MITの利根川進博士らとの共同研究によって、行動テストバッテリー戦略を使用することにより、カルシニューリン（CN）の前脳特異的ミュータントマウスが顕著な作業記憶の障害、注意の障害、社会的行動の障害などを含む統合失調症様の行動異常を示すこと(Zeng et al.,2001; Miyakawa et al., 2003)と、CNのサブユニットの一つが統合失調症と強い相関を示すこと(Gerber et al., 2003) を報告し、CNが関与する情報伝達機構の異常が統合失調症の発症メカニズムに決定的な役割を果たしているであろうことを初めて提唱した。CNはカルシウム/カルモジュリン依存性の脱リン酸化酵素であり、Long Term Depression等の神経可塑性 や、BDNF等の神経成長因子の作用に必須であることが知られている。統合失調症のカルシニューリン仮説は、CNがドーパミン受容体やNMDA受容体の下流に位置しており従来の仮説との高い整合性を持つということだけでなく、統合失調症患者の免疫系の異常、心臓疾患による高い突然死率、糖尿病の高い罹患率、リュウマチの低い罹患率などドーパミン仮説やNMDA受容体仮説では全く説明がつかなかった現象までうまく説明することができる。以上のように、この仮説は全く新しい次世代統合失調症仮説である。
　CNは、免疫抑制剤のターゲットであること、心臓疾患に関わっていることなどの理由で、それを介した複数の情報伝達経路がすでに極めて詳細に知られているが、多くの感受性遺伝子はそのうちの特定の経路に関与する分子をコードする遺伝子であることが予想される。当チームでは、作業記憶テストをはじめとする行動のテストバッテリーを、CN関連の情報伝達経路に位置する分子をコードする遺伝子に変異をもつマウスに対して行う等の手法を用いることにより、さらにできるだけ多くの統合失調症の感受性遺伝子を同定することと、統合失調症のモデルマウスを作製することを目的とした研究を行う。